O jogo é ambientado na cidade fictícia de Arkham, Massachusetts, criada por H.P. Lovecraft em seus escritos sobre os Mitos de Cthulhu.

Em Arkham Horror, uma terrível e poderosa criatura tirada dos contos de Lovecraft está acordando, causando a abertura de diversos portais dimensionais por toda a cidade. Os jogadores devem trabalhar de forma cooperativa para fechar todos os portais antes que o Grande Ancião acorde. Se o Grande Ancião derrotar todos os jogadores, a cidade de Arkham será destruída.

Um Grande Ancião é escolhido no início da partida (no jogo base existem 8 fichas de Anciões). Cada Ancião possui habilidades diferentes e vantagens e desvantagens diversificadas.

Arkham Horror é um jogo cooperativo ao extremo, e os jogadores precisam trabalhar em equipe para vencê-lo.