O ano é 1926, e vive-se o auge dos "Loucos Anos 20". "Flappers" dançam até o amanhecer em bares clandestinos enfumaçados, bebendo álcool fornecido por contrabandistas e pela máfia. É a celebração suprema, que marca o período após a "guerra para acabar com todas as guerras".

No entanto, uma sombra sinistra cresce na cidade de Arkham. Entidades alienígenas conhecidas como Anciões espreitam no vazio além do espaço e do tempo, contorcendo-se junto aos portais entre mundos. Esses portais começaram a se abrir e precisam ser fechados antes que os Anciões transformem nosso mundo em um domínio em ruínas.

Apenas um punhado de investigadores se opõe ao Horror de Arkham. Será que eles triunfarão?

Arkham Horror é um jogo de aventura cooperativo ambientado no universo do Mito de Cthulhu, de H.P. Lovecraft. Os jogadores escolhem entre 16 investigadores e percorrem as ruas de Arkham. Antes do início da partida, um dos oito Anciões é selecionado, e cabe aos investigadores impedir que ele invada nosso mundo. Ao longo do jogo, os jogadores aprimoram seus personagens adquirindo habilidades, aliados, itens, armas e feitiços. Cabe aos jogadores limpar as ruas de Arkham enfrentando diversos tipos de monstros, mas seu objetivo principal é fechar os portais para outras dimensões que estão se abrindo pela cidade. Se muitos portais permanecerem abertos, o Ancião desperta, e os jogadores têm apenas uma última chance de salvar o mundo: derrotar o Ancião em combate!