Como o conjunto de pistas pra uma partida já é pré-definido de acordo com a quantidade de jogadores, não dá pra simplesmente pegar duas pistas e jogar em 2.
Entretanto, eu sei de uma variante que cada jogador assume o papel de dois jogadores: recebe duas pistas, dois conjuntos de peças, associa cada cor a uma pista e na hora de perguntar pro adversário tem que escolher uma das duas cores para fazer a pergunta (realmente como se fosse uma partida em 4p)
Nunca joguei assim, imagino que lidar com duas pistas tendo que separa-las por cor deve dar um nó na cabeça, mas deve funcionar. Agora, se vai ficar muito fácil/difícil, e se vai perder a graça por ter menos interação, não sei dizer.