Pesquisei bastante essa questão antes de pegar o jogo. É possível jogar com um só personagem, mas isso aumenta a dificuldade e reduz suas opções estratégicas com o baralho. Ganha-se em imersão por outro lado. Acho que esse é o consenso. Depende muito do que você quer do jogo. Mais imersão, 1 personagem. Mais combos, sinergia e “power play”, 2 ou mais personagens.
Joguei os cenários da caixa base com pelo menos 2 investigadores, sempre jogando com um único, e foi bem legal. O jogo funciona bem dessa forma e não quero, ao menos por enquanto, jogar com 2 personagens porque tenho a sensação de que o trabalho que isso vai me dar irá diminuir o prazer que o jogo me proporciona. Provavelmente isso será necessário para alguns cenários, todavia.
Na medida em que eu me familiarizar com as cartas e a construção dos baralhos, acredito que será possível montar baralhos customizados que mitiguem os problemas mecânicos advindos de se jogar com um só personagem. Uma dica para acelerar isso é ler um pouco sobre os decks já construídos no ArkhamDB, uma página em que a própria comunidade discute isso. Aprendi bastante nesses fóruns para jogar o cardgame do Senhor dos Anéis. Acho que não dá para colocar o link aqui, mas é só procurar na internet que é fácil de achar.