Conforme dito acima, é possível, sim.
O que pode acontecer é de ficar desbalanceado em termos de mecânicas/itens. Por exemplo, Cities in Ruins envolve lutar contra uns monstros bem fortes, e para compensar tem alguns efeitos e itens próprios pra isso. Se ficar com muitas cartas, fica mais difícil de pegar esses itens específicos.
O que eu faço com meu grupo é usar a caixa base + Forsaken Lore (que considero como jogo base), e aí adicionar os encontros e mitos da respectiva expansão. Já as cartas pequenas eu junto todas, gosto da variedade que isso proporciona.
Investigadores e monstros também junto todos. A FF tem feito um bom trabalho de manter a coesão do jogo através das expansões.