No início do século 19, o mundo ocidental tremia de medo e empolgação com os novos avanços médicos. O horror médico Frankenstein foi um romance best-seller, e programas médicos nos quais os médicos eletrificavam cadáveres, arrancavam dentes ou vendiam suas "curas milagrosas" atraíam multidões.

Em Trepanation, os jogadores assumem o papel de médicos fraudulentos desta era, realizando shows médicos para o público crédulo e competindo para se tornar o artista médico mais famoso.

O jogo ocorre ao longo de seis dias (rodadas). No início de cada dia, os jogadores preparam seus horários reservando horários em locais da cidade e, em seguida, os eventos do dia acontecem de acordo com esses horários. Os jogadores irão reunir remédios e equipamentos, empregar cúmplices, subornar a polícia e realizar shows - mas nem todos os planos funcionam bem. Outros jogadores criarão escassez de estoque, roubarão seu público e arrebatarão os intervalos de tempo essenciais! Apresentar shows em conjuntos relacionados concede bônus de fama, assim como colocar seu nome nos jornais locais. Roubar túmulos durante a noite prejudica sua reputação, mas rende dinheiro! No final de uma semana movimentada, o jogador que ganhou mais fama vence.

Este jogo de colocação de trabalhadores apresenta muitos espaços de ação porque a ênfase está em cronometrar suas ações corretamente para aproveitar ao máximo seus recursos limitados.