Com a tecnologia em rápido desenvolvimento e crescimento da população humana, a era vitoriana da Terra está em extrema necessidade de combustível, terra e outros recursos naturais. Felizmente, as sondas automáticas enviadas a Marte descobriram celerium, um minério que pode ser queimado para produzir dez mil vezes mais energia do que uma máquina a vapor, e sylvanite, a substância mais densa já encontrada. Mais incrivelmente, as sondas encontraram gelo que poderia ser usado em terraformação do planeta, trazendo a ideia de colonizar Marte ainda mais perto de se tornar realidade.

Como o chefe de uma empresa de mineração, estes minerais e gelo encontrados em Marte poderiam fazer você extremamente rico - se você conseguir alcançá-los antes de seus concorrentes. Você tem dez rodadas para enviar seus astronautas para o espaço, ocupar a maioria das zonas ricas em recursos do planeta, e conseguir tanto celerium, sylvanite e gelo quanto possível. Ao seu comando está uma equipe de nove profissionais. Cada um tem um conjunto de habilidades únicas, para ajudar seus astronautas atravessar o planeta vermelho e explodir naves espaciais antes de seus lançamentos.

A cada rodada em Mission: Red Planet (second edition), os jogadores secretamente implantam uma de suas cartas de personagens, com esta carta determinando quando eles colocam astronautas nas naves espaciais que aguardam lançamento para Marte e qual ação especial fará durante a rodada. Cada nave tem um destino específico, e até um astronauta colocar os pés em uma região, não se sabe qual o recurso que vai encontrar. Jogadores coletam recursos (pontos) três vezes durante o jogo, e cada um tem uma carta de missão secreta que pode conceder-lhes pontos adicionais no final do jogo. Durante o jogo, os jogadores podem adquirir uma missão adicional ou uma carta de pesquisa que muda o valor do que o espera em Marte.

A edição de 2015 de Mission: Red Planet apresenta a mesma jogabilidade que a edição original de 2005, mas inclui:
- Componentes para até seis jogadores em vez de cinco
- Regras especiais variantes de dois jogadores
- Cartas de ação e missão revistas e novas cartas de descoberta
- A lua de Marte Phobos como uma nova zona que os astronautas podem explorar antes de voltar para o próprio planeta