Gates of Arkham leva a luta contra os Antigos fora do museu para as ruas de Arkham, onde monstros espreitam nas vielas escuras e espectadores se tornam vítimas das rivalidades entre gangues.

O destaque no modo de jogo Street of Arkham, são os novos decks Arkham Adventures e Mythos que substituem os decks de Adventures e Mythos originais, enviando investigadores em aventuras por toda a cidade com quatro novos Ancient Ones que ameaçam despertar. No modo Streets of Arkham, os investigadores escolhem qual lugar irão visitar em Arkham, sem saber o que irá acontecer no local. Quando um investigador chega a um local, a carta é virada para revelar a Aventura. Se você falhar nas tarefas, outros investigadores podem salvá-lo, ou você pode encontrar-se correndo de volta para as ruas, com sua sanidade e resistência drenados. O sucesso pode revelar um elder sign ou, pelo menos, fornecer alguma pista, item ou habilidade para ajudá-lo.

Enquanto você anda por Arkham e sobrevive a suas aventuras imprevisíveis, você vai adquirir conhecimento duradouro e habilidades aprimoradas. Por exemplo, você pode obter algum conhecimento oculto (Occult Knowledge) de um professor da Universidade de Miskatonic. Ao contrário de itens, magias e aliados, as habilidades podem permanecer com um investigador, enquanto ele vive, ou ser sacrificado em um momento de necessidade para obter uma vantagem ainda maior. Diante dos perigos de Arkham, você pode querer jogar com um dos oito novos investigadores!