Em Cultists of Cthulhu, você joga como um estudante ou um professor da Universidade de Miskatonic, trabalhando com os seus amigos para investigar os horrores que invadem sua escola. Sem o conhecimento do resto de vocês, um de seus amigos é secretamente um Cultista, ansioso para sacrificar o restante do grupo para o seu senhor da escuridão.

Os Acadêmicos devem trabalhar juntos para cumprir as metas do cenário antes de as estrelas se alinharem e o Cultista ser capaz de completar o seu plano,invocar um Shoggoth, voar com um Night Gaunts, ou revelar-se ter sido um Mi-Go todo o tempo. Estes são 3 exemplos de Cultistas, tudo isto em um único cenário, "Fungi from Yuggoth".

O jogo é jogado em rodadas, que consiste em cada jogador fazer seu turno, e, em seguida, uma fase da Universidade. Em um turno, um jogador compra uma carta de evento relacionada com a sua localização, resolve-a fazendo um teste de habilidade com a mecânica de "pressione sua sorte" que o obriga a fazer escolhas entre danos pessoais ou danos para o grupo e, em seguida, faz duas ações: mover, lutar, pesquisar, roubar, trocar, usar um item, ou um evento específico do cenário. A Fase da Universidade consiste em mover quaisquer monstros que podem estar no tabuleiro, e depois o jogador inicial compra duas cartas de Universidade, selecionando uma para jogar e uma para devolver para o baralho, sem revelar. Estas cartas são todas ruins para os Acadêmicos, mas de maneiras diferentes e em diferentes graus, por isso esta é mais uma oportunidade para o Cultista avançar secretamente seu próprio plano. O jogador inicial, em seguida, passa o marcador de jogador inicial para sua esquerda e uma nova rodada começa.

Os jogadores Acadêmicos tentam concluir seus objetivos específicos do cenário antes do Cultista matá-los. Por exemplo, no cenário Fungi from Yuggoth, as metas acadêmicas são: A1: montar um Elder Sign completo, A2: levá-lo para a capela, B1: encontrar o Necronomicon na abóbada ou biblioteca, B2: usá-lo como descrito em sua carta. Os jogadores ganham peças do Elder Sign, concluindo com êxito os eventos, através de pesquisa, ou pegando-as no Departamento de Arte com uma checagem de sutileza. Jogadores procuram o Necronomicon na biblioteca com checagem de razão, ou na abóbada com checagem de foco. Os eventos também podem fazer avançar a "Star Chart". Os Acadêmicos ganham se completarem seus objetivos antes do último ser morto, e o Cultista ganha se matar todos os Acadêmicos.

Quando a Star Chart atinge um determinado número, o Cultista pode revelar-se e ganhar um terrível benefício. Por exemplo, no Fungi from Yuggoth, todos os jogadores sabem que o Cultista está tentando fazer com que a Star Chart chegue a 15 para que ele possa revelar-se ser um Mi-Go em um traje humano, ou 20 para que ele possa invocar um trio de Night Gaunts, ou 25 para que ele possa invocar um Shoggoth. Todos os jogadores sabem que estas são as opções, mas apenas o Cultista sabe qual ele está realmente tentando fazer.

Cultists of Cthulhu é um jogo "big-box", semi-cooperativo, com temática de mistério, investigação, trabalho em equipe e traição. O tabuleiro é modular, e montado no início de cada jogo, rapidamente, com configuração em tempo real. Com essa configuração do mapa original muito rápida, 12 personagens, 4 cenários diferentes, cada um com vários possíveis objetivos ocultos do Cultista, Cultists of Cthulhu oferece muita diversidade e rejogabilidade.

Apresentando uma mecânica personalizada de teste de habilidade usando dados, que permite decisões significativas em cada turno, um inovador sistema de combate, mistério, arte com muito suspense e emocionante música tema, Cultists of Cthulhu tem sido chamado de "possivelmente o próximo Arkham Horror".