Adaptação do jogo Arkham Horror para o universo dos heróis e vilões dos quadrinhos Marvel e DC Comics.

Ao invés da cidade vitoriana por trás do tabuleiro principal do Arkham Horror, temos um visual da cidade moderna de Nova York, berço de grande parte das histórias da Marvel. O segundo tabuleiro, que é menor, possui Gotham City como visual de fundo. As localidades também mudaram, e os jogadores andam através do Edifício Baxter, Mansão dos Vingadores, Corporação Fisk, Indústrias Stark (lado Marvel) e Arkham Asylum, Torre Titã, Planeta OA, Sala de Justiça (lado DC).

Os monstros que andam pelo tabuleiro transformaram-se nos vilões dos quadrinhos. A movimentação deles e o combate continua da mesma forma que no jogo original Arkham Horror.

O dinheiro foi substituído por Popularidade. Ou seja, se um herói for popular, atingindo o nível 10, seu sucesso nos dados passa a ser 4, 5 ou 6. Mas se o herói cair para popularidade 1, seu sucesso passa a ser somente o número 6 (péssimo).

As cartas de Itens Comuns e Itens Mágicos foram substituídas por cartas de Aliados. O jogo possui várias fichas de personagens jogáveis, separadas em grupos. Assim como há vários tipos de Ameaça (o vilão principal que controla o tabuleiro). Antes de cada partida, os jogadores escolhem ou sorteiam uma Ameaça. Cada Ameaça possui mapeado quais grupos de heróis poderão enfrentá-lo.