A praga de zumbis atingiu o campus universitário local. Apenas um punhado de bravas líderes de torcida ainda estão lutando contra a onda interminável de antigos companheiros e professores que se transformaram em criaturas com fome, sem cérebro.

Zombies vs Cheerleaders é um jogo de dois jogadores assimétrico no qual um jogador controla as líderes de torcida, enquanto o outro jogador controla os zumbis. O objetivo das líderes de torcida é derrotar todos os zumbis, enquanto a meta dos zumbis é devorar uma das líderes de torcida.

As cheerleaders estão em pé atrás de barricadas e têm armas poderosas feitas à mão e podem atacar com uma certa força. No entanto, cada vez que atacam, elas perdem energia. Uma vez que a energia se esgota, elas são nocauteadas. Zumbis têm duas características: força e proteção. Quando eles são atingidos por um ataque maior do que a sua proteção eles são removidos do jogo.

Na sua vez, os jogadores têm três ações que eles podem passar para mover sua equipe ou para atacar.

O jogo utiliza ilustrações feitas especialmente para o jogo pela equipe de design da série de quadrinhos "Zombies vs Cheerleaders".