O Skyjo é jogado em múltiplas rodadas. Cada jogador inicia a partida com 12 cartas ocultas. 2 delas são viradas antes do início do jogo, e cada um na sua vez tem a opção de comprar uma carta do monte ou do descartes e substituir uma das cartas de sua mesa (oculta ou não). A rodada termina quando um jogador termina de revelar todas as suas cartas. A partida termina no momento que um jogador alcançar 100 pontos ou mais. O jogador com menos pontos ganha. Para isso, o jogador deve se livrar o máximo possível das cartas de valor alto.