Of Popes & Plagues permite que 2 a 6 jogadores recriem a Idade Média e o surto de pragas e pestilências. Este não é um relançamento do clássico cult Plague & Pestilence, mas sim uma recriação com a adição da Inquisição e a reformulação de muitas mecânicas de jogo.

Este lançamento incluirá as mecânicas básicas de construir sua vila e aumentar sua população, para então lutar para sobreviver mais do que seus oponentes quando a praga se espalhar... quem morrer por último vence. Cartas de "pegadinhas" e rolagens de dados afetam o resultado, mas o jogador agora precisa tomar decisões muito mais sutis sobre quando e o que construir e quando se concentrar em enfraquecer as populações dos outros jogadores.

Tray, Jennifer e Hillary fizeram modificações e adições para adicionar profundidade e sabor ao jogo, mantendo-o acessível para jogadores familiares.

Grande parte da arte base foi mantida, com cartas adicionais (Inquisição, Cavaleiros Templários e Hospitalários, Mosteiro e Ataque de Corsários) adicionadas. O estilo medieval foi preservado, com o jogo completo colorizado em um estilo de manuscrito iluminado.