Mystery Express explora o lado mais analítico do gênero de dedução, premiando uma abordagem lógica e mais precisa para resolver o crime.

Os jogadores estão a bordo do famoso Orient Express em Paris, quando um assassinato ocorre. O resto da viagem - através de Estrasburgo, Munique, Viena, Budapeste e seu destino final, em Istambul - é consumido com a determinação de quem, o quê, quando, onde e porquê do crime. Os jogadores usam seus poderes especiais de dedução, informação adquirida a partir de outros em vários vagões do trem, e as ações de investigação para determinar as circunstâncias exatas do assassinato. O único que identificar corretamente a maioria dos elementos do crime no momento em que o trem chega a Istambul ganha o jogo.