Miskatonic School for Girls é o primeiro jogo de construção de baralho primeira em que você começa a construir o deck do seu oponente. Esta característica única cria um jogo totalmente diferente dos jogos de dinâmica de construção convencionais.
MSFG tem jogadores assumindo o papel de casas rivais em Miskatonic. Cada casa tem um nível saudável de sanidade (20) no início do jogo. Com o passar do jogo, a sanidade preciosa será lentamente arrancada pelo corpo docente da escola. A fim de combater os maus métodos de ensino dos Grandes Antigos, os alunos da casa precisam se unir!
Durante o seu turno, você vai comprar seus novos amigos com pontos de amizade e utilizar os pontos de pesadelo para enviar as casas rivais.
Devido ao poder esmagador da verdade escura, é apenas uma questão de tempo antes que sua casa fique totalmente maluca. Ganha o jogo a casa que possuir mais sanidade.