Em Making Monsters, os jogadores assumem o papel de cientistas loucos competindo na Feira de Ciências Criadoras de Monstros, onde apenas as criações mais brilhantes e bizarras garantirão prestígio e fama.

A cada rodada, os jogadores escolhem secretamente quantas partes de monstro encomendar — tentando superar seus rivais e reunir os materiais certos. Em seguida, usando uma mecânica de construção de saco com empurrar a sorte, os jogadores simultaneamente puxam e montam partes de monstros, tentando completar criaturas poderosas antes que seus experimentos de laboratório desmoronem. Jogar com cautela demais pode deixá-lo para trás, mas arriscar em excesso pode fazer seu monstro desmoronar de forma espetacular.

Monstros completos concedem pontos e melhorias especiais quando são reanimados, e cada um deles adiciona ao crescente conjunto de opções cada vez mais estratégicas de melhorias e pontos de prestígio. Os jogadores também podem ganhar bônus com a ajuda de seu assistente robótico, Lester, e manipular a feira de ciências para obter vantagem nas rodadas futuras.

No final do jogo, a feira de ciências termina com o Grande Final: um desafio simultâneo no qual cada jogador seleciona seus cinco monstros favoritos do laboratório e tenta montá-los usando seus recursos restantes. O sucesso rende prestígio; o fracasso pode custar caro. É um teste final de estratégia, memória e gestão de risco, enquanto os jogadores correm para completar seus esquadrões definitivos de monstros antes do encerramento da feira.