Dungeon Degenerates: Hand of Doom se passa no mundo de fantasia sombrio das decadentes Províncias Orientais do Würstreich. Os jogadores incorporam criminosos fugitivos em missões desagradáveis ​​através de quatro regiões distintas, cada uma com seus próprios monstros e encontros. Enquanto os jogadores exploram o Würstreich, os níveis de perigo aumentam continuamente no mapa. Os jogadores devem completar sua missão antes que a Mão da Perdição desça no tabuleiro, desencadeando uma magia maligna na terra.

Dungeon Degenerates é um jogo cooperativo para 1-4 jogadores. Os jogadores podem formar grupos ou dividir-se ao longo do jogo à vontade; não há obrigação de ficar juntos. O jogo dura de 1 a 3 horas com base na missão. Dungeon Degenerates tem uma campanha épica de RPG em um jogo de tabuleiro sandbox de mundo aberto, e você traz sua experiência e itens de missões anteriores. Existem múltiplas missões e objetivos de dificuldade variada com múltiplas maneiras de abordar cada missão. Dungeon Degenerates é ambientado em um mundo coeso e fixo, com várias regiões distintas que apresentam encontros únicos e monstros temáticos. Os encontros permitem múltiplas opções de interação; você não tem que lutar contra tudo o que você vê. O jogo apresenta um sistema de experiência aberto que permite a personalização de personagens com novas habilidades.

Você está sempre em perigo - a cidade não é uma zona artificial segura - o combate é perigoso. Existem vários modos de viagem - os jogadores cooperam para escolher o seu percurso e ritmo, ou dividem-se para defender-se por si próprios. Dungeon Degenerates apresenta um combate simplificado com profundidade tática; cada jogador joga dados apenas uma vez, usando apenas dados padrão de 6 lados. Existem mais de 100 monstros com habilidades e arte únicas.