Para ganhar a cobiçada Copa Creature College, você deve coletar mais pontos de vitória que seus adversários. Pontos de Vitória (PVs) podem ser conquistados através da coleta de criaturas, ao completar missões, construindo o seu laboratório de pesquisa, e abatendo seus inimigos! Creature College é jogado em três termos universitários: Primavera, Outono e Inverno. Cada termo é composto por três rodadas de ofertas e uma rodada de batalha. No final de doze rodadas, o jogo termina e o jogador com o maior número de PVs ganha.

Para começar o jogo, cada jogador recebe uma esteira de jogador, um conjunto de fichas de oferta, e peças do jogo desta cor. Três cartas de habilidade são então distribuídas a cada jogador e a partir disso eles podem escolher uma delas. As cartas de habilidade que lhes permitem personalizar um pouco o seu jogador. A carta de habilidade escolhida fica voltada para cima no espaço disponível na esteira do jogador. Eles, então, pegam três missões e novamente escolhem uma. As missões vêm com 15, 20 e 25 tipos de PV e mostram um conjunto de cartas que cada jogador deve coletar para completar a missão. A carta de missão fica voltada para baixo no espaço disponível na esteira do jogador.

Na rodada de oferta, um número de cartas de criatura são colocadas viradas para cima na área do jogo (determinado pelo número de jogadores). Os jogadores dão lances na ordem do turno (determinado por quem deu o lance mais alto na oferta da rodada anterior), e se alguém for superado ele têm que mover para uma carta de criatura diferente. Uma vez que todas as ofertas foram concluídas, os jogadores rolam dois dados e levam cartas de laboratório de pesquisa para preencher seus espaços de laboratório de pesquisa ou cartas de batalha para ajudá-los na batalha. Se Kevin o Giga-Pig transformou-se durante a fase de oferta, todos os jogadores devem tentar combater Kevin. Depois de três rodadas de licitação, há uma rodada de batalha. Na ordem dos jogadores, os jogadores lutam contra cada um dos jogadores ao lado deles, escolhendo uma ou mais cartas em um único lugar, virando a carta (girando ela 90º) e escolher para lutar contra o jogador à direita ou à esquerda em primeiro lugar. Cartas de batalha podem ser adicionadas em cada batalha separadamente, e se o jogador atacante ganha, ele pega joias verdes; se perde, joias vermelhas.