As tensões foram altas com as raças alienígenas de "insetos" da galáxia - os Zothren - e sua nave caiu no planeta Hive IV, um dos mais renegados planetas "inseto". Você rapidamente cria campos de força de perímetro e começa a examinar o terreno circundante apenas para encontrar as peças de sua nave espalhadas por toda parte. Então, você vê-los - em primeiro lugar apenas alguns olheiros "insetos", mas, em seguida, os números começam a aumentar em torno de você: arqueiros e até mesmo as feras monstruosas. Isso é mais do que um grupo de reconhecimento, isto é um pelotão de guerra. Eles começam a atacar os escudos enquanto a tripulação começa a recuperar os detritos. O SOS foi enviado e uma nave no setor respondeu, mas ela pode chegar até você antes que os "insetos" sobrecarreguem sua equipe? Você pode reparar partes da nave e usá-las como uma defesa? Você pode reparar o casco e ligar o motor para decolar? Está tudo nas mãos da tripulação - suas mãos.

Em Alien Uprising, a tripulação do jogador deve ou adiar os ataques Zothren até que a nave de resgate chegue, ou reparar a nave e retirar-se do planeta hostil antes de ser destruído. Para alcançar qualquer um desses objetivos, a equipe deve trabalhar em conjunto, utilizando suas habilidades únicas e ações escolhidas para realizar uma série de tarefas, defender, recuperar e reparar equipamentos da nave.

Para estabelecer as ações disponíveis em cada turno, o primeiro jogador lança os dados personalizados, em seguida, cada jogador escolhe uma ação, começando com o primeiro jogador. As ações disponíveis incluem combate, engenharia, recarregar, primeiros socorros, reconhecimento e selvagem; os dados também têm um ícone alienígena que mostra a velocidade do inimigo, limitando as ações que os jogadores têm à sua disposição. Os jogadores também têm habilidades de personagens únicos, e o jogo pode ser ajustado para níveis mais elevados de dificuldade para os jogadores mais experientes.