Cada jogador recebe todo o estoque de cartas (o número varia pelo número de jogadores. 20 pra 5 ou 6 e 30 para 3 ou 4). O vencedor será aquele que conseguir esvaziar sua mão primeiro. As cartas são jogadas em quatro pilhas de construção compartilhadas na seqüência numérica de 1 a 12. Em cada turno, um jogador compra até que tenha cinco cartas em sua mão, e, em seguida, joga cartas de: sua mão, uma carta do topo de suas pilhas de descarte, ou da sua reserva. No final de seu turno, um jogador deve descartar em uma de suas quatro pilhas de descarte pessoal. A estratégia envolve a organização de cartas nas pilhas de descarte, o cuidado em não configurar aos próximos jogadores boas jogadas, saber quando jogar a partir de qual opção e, principalmente, o momento de jogar um valioso "Skip-bo" curinga.

SKIP-BO é baseado no tradicional jogo de cartas chamado Spite & Malice.